为“钌”插上隐形的翅膀：钌催化芳烃-伯卤代烷的邻位烷基化反应 | Cell Press青促会述评

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物质科学

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作为世界领先的全科学领域学术出版社，细胞出版社特与“中国科学院青年创新促进会”合作开设“青促会述评”专栏，以期增进学术互动，促进国际交流。

2021年第二十一期（总第58期）专栏文章，由中国科学院化学研究所副研究员 中国科学院青年创新促进会会员 孟玮，就Chem Catalysis中的论文发表述评。

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如今，在精细化学品、农用化学品、药物及聚合物等中到处可见烷基取代芳烃的身影，对芳烃的烷基化反应也已成为化学合成中最基本的转化之一。裂解非活性C–H键，再在原位点上生成新的C-C键是芳烃烷基化的一种常见思路。早在1968年，金属有机化学家Jack Halpern就提出：“The development of successful approaches to the activation of C–H bonds remains to be achieved and presently constitutes one of the most important and challenging problems in this whole field”。针对此类反应中存在的β氢消除等问题，充分认识反应实质，找到具有高催化活性、高选择性等特征的催化剂就成为推动芳烃烷基化反应发展的重要推动力。

近日，来自曼彻斯特大学的Igor Larrosa教授与其合作者利用单环金属化钌（II）催化剂RuBnN，实现了伯溴代烷烃对含N导向基团的芳烃邻位C–H烷基化反应。本文是对该课题组前期工作的进一步补充与发展，于6月22日发表在Cell Press旗下期刊Chem Catalysis上。

2016-2018年间，Larrosa课题组发现使用不含η⁶配体对伞花烃的单环金属化钌（II）催化剂RuBnN能够催化连有N导向基团的芳烃与卤代芳烃、仲卤代烷烃间的邻位偶联反应。反应经历一个关键双环金属化钌中间体VI，再发生S_N2氧化加成得到邻位偶联产物。对伞花烃的存在会阻碍中间体VI的生成，使用对伞花烃-钌（II）催化芳烃与仲卤代烷烃间的偶联反应，反应经历单电子转移过程，表现出间位选择性；将偶联试剂更换为伯溴代烷烃后，对伞花烃-钌（II）首先与含N导向基团的芳烃发生配体交换得到单环活性中间体II，再与伯溴代烷发生氧化加成或S_EAr反应，得到邻位偶联产物（图1）。作者认为，双环金属化钌物种VI是真实反应中间体，使用RuBnN可以在较温和条件下实现对芳烃的直接C–H烷基化。

▲图1 钌（II）催化芳烃与伯卤代烷烃间的邻位烷基化反应

本文中，作者完成了多种取代2-苯基吡啶与伯溴代烷间的邻位偶联反应，并取得理想的反应收率（图2）。该方法对官能团的包容性较好，含N导向基团也可以进一步拓展至异喹啉、酮亚胺等含氮官能团，而一些极性取代基如羟基、酰胺、酯基等在反应前后得到保留，为该方法在药物合成中的应用带来了有利条件。这是第一例过渡金属钌催化下与伯卤代烷发生的邻位烷基化反应的成功报道，同时由于RuBnN的高反应活性，其载量可低至1 mol %，这也是到目前为止已报道的钌催化C–H烷基化反应最低用量。

▲图2 底物拓展

除此之外，Larrosa等还使用该方法对一些商业可得的药物分子做了直接烷基化转化（图3）。

▲图3 药物分子直接烷基化反应

在对反应机理的研究中，作者通过竞争实验、自由基钟实验、动力学分析等确证了关键的双环金属化钌中间体的存在，并提出C–H活化为反应的决速步，同时决定了反应的邻位选择性。

简而言之，作者发展了一类由单环金属化钌（II）催化剂RuBnN催化的含N导向基团的芳烃与伯溴代烷烃间的C–H烷基化反应。与之前过渡金属钌催化体系相比，该方法可以选择性地得到邻位烷基化产物，其催化效率更高，官能团容忍性较强，对一些不同取代的药物分子的后期官能团转化包容性较好。这为一些含氮药物、农药以及生物活性分子的修饰提供了一种高效、高区域选择性的新方法。

论文摘要

对连有N导向基团的芳烃的C–H烷基化反应通常是在高温条件下进行，有时还需要较为苛刻的反应条件，因此合成后期官能团转化过程中芳烃取代基的兼容性及适用性受到削弱。本文作者报道了一种环金属化的钌配合物，它可以在室温下有效促进前述芳烃与伯溴代烷烃间的C–H烷基化反应，且反应条件温和。该方法底物适用性较强，利用该方法能够实现多种药物分子的后期直接烷基化反应，体现了一定的实际使用价值。机理研究表明，该反应经历了一个双环金属化钌中间体，再发生S_N2氧化加成，这与之前的报道大有不同。

The C–H alkylation of arenes with N-based directing groups typically requires high temperatures and/or harsh reaction conditions, which has traditionally reduced its functional group compatibility and applicability for late stage-functionalization. We report that a cyclometallated Ru complex is able to perform the C–H alkylation of arenes bearing a variety of N-directing groups with primary alkyl bromides at room temperature and under mild reaction conditions. We demonstrate this with an extended substrate scope, which includes several examples of late-stage alkylation of drug molecules, thus showcasing “real world” capabilities of this method. Mechanistic studies show that, contrary to previous mechanistic proposals, the reaction proceeds via a bis-cyclometallated Ru intermediate, followed by an S_N2-type oxidative addition.

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述评人简介

孟玮

中国科学院化学研究所副研究员

中国科学院青促会会员

[e-mail]

孟玮，中国科学院青年创新促进会会员，中国科学院化学研究所副研究员。主要从事理论有机化学研究，先后在J. Am. Chem. Soc., Angew. Chem. Int. Ed.等期刊上发表文章26篇。

Wei Meng is an associate professor in Institute of Chemistry, Chinese Academy of Sciences. He has been a “Member of Youth Innovation Promotion Association CAS” since 2019. The major research focus is on the theoretical organic chemistry. He has published 26 papers in J. Am. Chem. Soc., Angew. Chem. Int. Ed. etc.

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相关论文信息

原文刊载于CellPress细胞出版社

旗下期刊Chem Catalysis上，

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